Des chercheurs de Chicago ont freiné les lésions d’Alzheimer sans toucher au cerveau et ce n’est pas un médicament qui a fait le travail

Une équipe de chercheurs de l’université de Chicago et de Northwestern a réussi à freiner l’accumulation de plaques amyloïdes chez des souris atteintes d’une forme d’Alzheimer, sans injecter le moindre principe actif dans le cerveau. Les circulantes de la molécule appelée propionate, un métabolite produit par les bactéries intestinales, affectaient la charge amyloïde et l’activation gliale dans un modèle murin d’amyloïdose Aβ. Le levier n’était donc pas neurologique, mais digestif. Et les résultats, publiés en mai 2025 dans le Journal of Clinical Investigation, rebattent une partie des cartes sur la manière d’aborder cette maladie.

Le point de départ remonte à des travaux plus anciens du laboratoire de Sangram Sisodia. Un traitement de longue durée par antibiotiques à large spectre avait diminué les niveaux de plaques amyloïdes et l’activation des cellules microgliales inflammatoires dans le cerveau de souris, tout en provoquant des changements significatifs du microbiome intestinal. L’effet était spectaculaire chez les mâles. Chez les femelles, en revanche, rien ne bougeait.

Le propionate, messager chimique venu de l’intestin

Pour comprendre ce mystère, l’équipe a analysé le plasma des souris traitées. Elle a identifié une augmentation significative du propionate plasmatique, un acide gras à chaîne courte d’origine intestinale, uniquement chez les mâles. Ce composé, banal en apparence, est produit par certaines bactéries du microbiome, notamment le genre Akkermansia.

Les chercheurs ont alors testé l’hypothèse la plus directe : administrer ce propionate aux souris, sans passer par les antibiotiques. L’administration de propionate de sodium a réduit l’astrocytose réactive et les plaques amyloïdes chez les souris APPPS1-21, reproduisant le phénotype induit par les antibiotiques. Une simple molécule métabolique, donnée par voie orale, suffisait à imiter l’effet d’un traitement antibiotique lourd. Fait notable, contrairement aux antibiotiques, le traitement par propionate n’a pas montré de différence entre les sexes.

Un système immunitaire détourné, pas le cerveau directement

Le mécanisme identifié passe par une voie inattendue : le système immunitaire périphérique, celui qui circule dans le sang, loin de la boîte crânienne. Le propionate abaisse le taux d’IL-17 périphérique et supprime l’activité des cellules Th17. Ces cellules immunitaires, normalement mobilisées contre les infections, semblent aussi alimenter l’inflammation cérébrale associée à Alzheimer lorsqu’elles sont trop actives.

La preuve définitive est venue d’une expérience de soustraction. En utilisant un anticorps monoclonal anti-IL-17 pour supprimer cette molécule, les chercheurs ont constaté que le propionate réduisait l’astrocytose réactive et les plaques amyloïdes de manière dépendante de l’IL-17. retirez l’IL-17 de l’équation, et le propionate perd une bonne partie de son effet protecteur. Le fil se tient : intestin, métabolite, immunité, puis seulement en bout de chaîne, cerveau.

Il est probable que les antibiotiques et le propionate réduisent l’astrocytose réactive et l’amyloïdose principalement via leur effet sur l’immunité périphérique, car ni l’un ni l’autre n’atteint des concentrations appréciables dans le cerveau. La molécule agit à distance. Elle ne franchit quasiment jamais la barrière hémato-encéphalique.

Dix ans d’indices convergents

Cette découverte ne sort pas de nulle part. Depuis 2016, le laboratoire de Sisodia accumule les indices sur le rôle du microbiome dans Alzheimer. Une première étude avait déjà montré qu’un déséquilibre volontaire de la flore intestinale, provoqué par antibiotiques, modifiait la trajectoire de la maladie chez la souris. Les scientifiques ont ensuite creusé les différences entre sexes, découvrant que l’ablation des ovaires chez de jeunes souris femelles, en arrêtant la production d’œstrogènes, réduisait à la fois le dépôt amyloïde et les niveaux de microglie inflammatoire.

Le fil rouge de toutes ces recherches est resté constant : la piste digestive fonctionne, mais ses effets dépendent d’un jeu d’hormones et d’immunité bien plus complexe qu’un simple « bon » ou « mauvais » microbe. La découverte du rôle du propionate simplifie néanmoins le tableau sur un point : elle offre une molécule unique, mesurable, et surtout administrable sans passer par la disparition brutale de tout le microbiome intestinal qu’impliquent les antibiotiques.

Ce que ça change (et ce que ça ne change pas encore)

Rien n’indique pour l’instant qu’avaler du propionate protège un cerveau humain. Les résultats concernent des souris génétiquement modifiées pour développer une amyloïdose, pas des patients. La transposition à l’homme reste un chantier entier, avec ses propres délais et ses propres échecs possibles.

Mais la piste ouvre une direction de recherche différente de celle des anticorps anti-amyloïdes qui dominent l’actualité pharmaceutique depuis plusieurs années. Le traitement par propionate ou les stratégies visant à augmenter sa production pourraient représenter de nouvelles approches thérapeutiques pour Alzheimer. Un acide gras banal, produit par des bactéries qui vivent déjà dans nos intestins, pourrait un jour compter parmi les outils de prévention de la maladie. Reste à savoir si la piste tiendra la distance des essais cliniques chez l’humain, où bien des promesses issues de modèles murins se sont déjà effondrées.

Sources : biologicalsciences.uchicago.edu | scholars.northwestern.edu | nia.nih.gov